肺癌诊断：从26.48%到60.78%的背后

　　创立早筛早诊早治系列技术，将肺癌的早期诊断率从26.48%提高至60.78%;研发人工智能产品，该产品对3毫米～5毫米肺小结节的快速检出准确性达98.8%;经皮穿刺获取小样本组织，用于肺癌基因突变检测，准确率达95.45%……四川大学华西医院呼吸与危重症医学科李为民教授牵头的“肺癌早期精准诊断关键技术的建立与临床应用”项目，因亮眼成绩获得2020年度国家科技进步二等奖。

　　  据悉，从2001年起，李为民及其团队长期致力于肺癌基础研究和临床转化，实现了重大理论创新与技术突破，达到肺癌早期诊断率和5年生存率“双提升”的目标。

　　  实现肺癌早筛早诊

　　  “一名44岁的女性患者，2013年体检时发现直径2.5毫米的淡薄小结节影，2014年复查时结节直径已经增大至7毫米，但因为种种原因未处理。2015年，结节直径已经增至27毫米，患者接受肺癌手术，病理诊断结果为腺癌。两年后，患者复查，发现癌细胞已出现转移，预后极差。如果她在2014年第一次复查发现结节增大时就处理，那么她的预后将是很好的。”李为民说，早期肺癌5年生存率可达92%以上，但晚期肺癌生存率仅为5.8%。

　　  这位患者的惨痛教训，让李为民把目光瞄准了肺癌早筛早诊。

　　  确定早筛早诊的范围，势必需要关注肺癌筛查的高危人群。这个人群又如何确定呢?目前，美国及欧洲各国把年龄大于55岁的重度吸烟者作为肺癌高危人群。然而，数据显示，我国肺癌高危人群逐渐年轻化，其中非吸烟肺癌患者的比例接近50%，小于40岁、小于55岁肺癌患者的比例分别为13.2%和56.7%。

　　  为何我国与国外肺癌高危人群的特点有如此大的差异?有无特异分子特征呢?李为民团队对肺癌患者家族进行了深入研究，发现两个新癌基因PROM1和CRTC2，以及年轻非吸烟肺癌患者新融合突变基因等，证实了中国肺癌患者具有特异性的分子特征。

　　  为此，团队提出40岁及以上人群应用低剂量螺旋CT进行肺癌筛查，并创新性地利用移动车载CT在四川省绵竹市、成都市龙泉驿区和郫都区、甘孜州等地对31500多人进行筛查，最后筛查出200多名早期肺癌患者。此外，项目组以5G信息平台及影像云为支撑，建立华西医院—县医院—社区的三级协同体系，由华西医院专家从技术上支持县医院及社区医生的诊断及处理方案制订，推动了肺癌早期规范筛查。

　　  这项研究将40岁以上、有任一危险因素(吸烟和曾经吸烟、慢性肺部疾病、环境或职业暴露、肺癌家族史等)的人群归为肺癌高危人群，建议这部分人群进行低剂量螺旋CT筛查。这一建议已被写入《肺癌筛查与管理中国专家共识》。

　　  突破早期肺癌漏诊瓶颈

　　  现在各级医院各类检查设备越来越先进、完备，但是早期通过仪器筛查出来的结节是不是都是肺癌?如何精准诊断?如何突破早期肺癌漏诊的瓶颈呢?

　　  李为民团队创新影像组学技术、人工智能技术，通过建立临床资源数据库，突破了肺癌早期精准诊断的技术难题;通过对临床、影像、病理、基因等多维数据系统的集成和提取，建成了肺癌临床智能病种库(含41574例样本)，为新型影像技术开发提供了大数据支撑。

　　  同时，项目组挖掘CT图像数字化信息，提取病灶纹理、小波、形状、强度等485个特征，并与临床、病理、基因等信息相关联，构建基于影像组学技术的非侵入性肺癌诊断预测模型，提高了预测准确性。

　　  有了大数据和预测模型的支撑，团队进一步研发出了肺癌(肺结节)AI辅助诊断系统。该系统1分钟即可实现结节定位识别和定性辅助诊断，3毫米～5毫米肺小结节检出准确率达98.8%。

　　  自2016年开始，该系统先后在华西医院等全国155家医院使用，既提高了胸部CT阅片效率，也减少了肺部小结节漏诊率，对实现肺癌早期诊断同质化发挥了重要作用。

　　  推动肺癌规范化诊疗

　　  李为民带领团队建立并完善了肺癌小标本获取方法及分子分型快速检测路径，通过影像智能无创预测常见基因突变(EGFR、TP53等)，相比传统方式，时间大为缩减;采用经皮穿刺获取小样本技术，用于EGRF、ALK等基因突变检测和分子分型，准确率达95.45%;建立目标捕获结合NGS技术液体活检检测ALK融合基因，与组织分子检测吻合率达92%;发明一步法快速构建扩增子文库方法，开发出系列肿瘤液体活检试剂盒……

　　  为了更快地推动肺癌规范诊疗，近年来，李为民团队更是将“抢时间”做到了极致。他们率先整合了染色质开放序列、基因组及转录组特征解析肺癌演化分子机制，发现了染色质开放区域与肺癌相关基因拷贝数变化明显相关并调控PI3K/Akt信号通路，描绘了肺癌染色质开放图谱。

　　  针对临床缺乏高敏感性、高特异性分子标志物的现状，李为民团队从早期肺癌患者血浆中筛选证实BAI1、TSP-1等4个分子，实现早期肺癌诊断敏感性达90%(常用标志物敏感性<50%)，获发明专利10项并进行了临床转化;在RNA层面发现4个新环状RNA(hsa-circ-0077837等)，诊断肺癌准确性达90%。

　　  “我们希望通过这一系列的研究，创立‘确立高危、规范筛查、系统评估、精准诊断、全程管理’的肺癌早筛早诊早治系列技术，并将这些技术更快地用于临床，惠及更多老百姓。”在李为民带领下，团队通过集成创新，使手术可治愈的早期肺癌(IA1期)诊断率提高了10倍，达到11.82%，lA期肺癌诊断率从2011年的26.48%提高至2018年的60.78%，有力推动了我国肺癌精准诊疗的规范化进程。