靶向药吃药顺序搞对，长期生存更有望

　　近日，非小细胞肺癌（NSCLC）全程管理暨海峡两岸交流会在武汉成功举行，与会专家分享了阿法替尼的真实世界数据，同时也对EGFR-TKI的用药顺序进行了深入探讨。

 

　　与会现场

 

　　（中国台湾）中国医药大学附设医院夏德椿教授介绍，肺癌在全球范围内患病率和死亡率均排名第一，患者5年生存率较低。但近年来，针对肿瘤驱动基因靶向药物的诞生被认为是肺癌患者不幸中的“幸运”。EGFR突变是NSCLC主要的驱动基因之一，通过回顾既往已开展的大型临床研究，夏德椿教授指出，与第一代TKI不同，第二代TKI阿法替尼由于结构设计独特，不易发生耐药，且药物治疗有效时间延长，LUX-Lung 3/6研究证实，阿法替尼可以显着延长EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS和OS， 改写了第一代TKI在OS上无获益的现状。

 

　　（中国台湾）中国医药大学附设医院夏德椿教授

 

　　鉴于我国台湾地区目前应用第一代、第二代TKI的临床经验较多，夏教授对这两代TKI在真实世界中的数据进行了详细介绍。2018年发表的一项真实世界研究共纳入422例发生EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者，其结果显示，一线接受阿法替尼治疗的患者PFS比吉非替尼组更长（12.2个月对9.8个月，P=0.035）。

 

　　2018年ASCO大会上公布了一项在全球13个国家开展的真实世界研究RealGido，该研究旨在观察阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性进展期NSCLC患者的有效性和安全性，同时为患者提供个体化治疗方案，临床医生将根据患者的具体情况调整阿法替尼剂量。

 

　　研究结果提示，在真实世界中，临床医生基于患者病情个体化决定阿法替尼使用剂量，并且对患者进行了良好管理，因此只有8%的患者因阿法替尼不良反应而停药，其中40mg治疗组的中位治疗时间更是达到了29个月，进一步在真实世界中证实了阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的有效性，且大部分与阿法替尼相关的不良反应都可管理。

 

　　此外，我国台湾地区另一项真实世界研究表明，阿法替尼对于非经典突变晚期肺腺癌患者疗效更佳，该研究纳入56例晚期（IIIB-IV期）肺腺癌且具有非经典突变并接受EGFR-TKI治疗的患者显示，阿法替尼组患者的PFS显着长于吉非替尼/厄洛替尼组（11.0个月对3.6个月，P=0.03）。

 

　　针对于顺序是否重要问题，武汉大学人民医院许斌教授指出，探讨TKI用药顺序的问题，最终的目的是为了优化治疗策略，给患者带来更好的治疗，让他们活得更好、活得更长。那目前，真实世界的研究告诉我们，一线应用二代TKI阿法替尼再序贯奥希替尼仍是EGFR突变阳性患者合理的治疗顺序。

 

　　武汉大学人民医院许斌教授

 

　　对于支持上述结论的证据，许教授梳理了前期研究的数据。他指出，三代TKI的作用机制、作用靶点及代谢的不同，在临床中的疗效也不同。相对于第一代TKI，第二代TKI阿法替尼不仅可以带来OS获益，同时其治疗的患者出现T790M突变的概率更高，尤其是在19外显子缺失突阳性的患者，这一概率可上升至约75%，这意味着有更多的患者在阿法替尼治疗后有机会接受第三代TKI的治疗，带来更长远的获益。而如果将第三代TKI直接提至一线，那患者出现耐药后，后线治疗选择有限，且疗效仍有待确认。

 

　　在会上，专家们还就GioTag研究采用的“2+3”治疗模式进行了讨论。GioTag是一项在真实世界进行的回顾性、观察性、非盲研究，旨在探索阿法替尼和奥希替尼的序贯治疗对具有获得性 T790M 突变的EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效。研究结果表明，在一线阿法替尼治疗后再使用奥希替尼的中位治疗时间为28.1个月，其中，在外显子19号缺失突变（Del19）亚组和亚洲患者亚组，中位治疗时间分别达到30.6个月46.7个月。更为喜人的是，根据GioTag研究最新中期分析结果。Del19亚组患者采用“2+3”治疗模式后，总生存期（OS）可接近4年（45.7个月），2年生存率达82%。

 

　　专家还指出，目前真实世界研究对临床指导的意义被日益重视，虽然同随机对照研究相比，真实世界研究筛选患者的要求没有那么高，存在偏倚风险，但可通过统计进行矫正。因此，真实世界研究的证据也可以是高质量的，并且更能反应在真实的临床治疗中，药物对于更广阔的患者群所达到的疗效。

 

　　除了对阿法替尼真实世界数据，会议上还对非经典EGFR突变患者TKI治疗的疗效、TKI治疗不良反应管理专家共识等进行了交流与讨论，同时还分享了EGFR突变经典病例，可以说是理论联系实际、临床进展落地至临床，与会专家对EGFR-TKI在NSCLC中的应用有了更加全面深刻的理解。